孕期酗酒造成子代社交障碍

原创：吴智明医生

审核：广州中医药大学一附院王海彬教授

文章所属：王海彬教授团队，转发请标明出处。

过量饮酒会严重危害健康，临床和动物研究表明，与酒精有关的疾病（例如饮酒障碍AUDs和胎儿酒精频谱异常FASD）的发展与大脑等体细胞表观基因组的破坏密切相关。

众所周知，与酒精有关的健康问题已传给了几代人，但目前尚不清楚这种现象的完整机制。

最近在动物模型中的研究表明，表观遗传因素也导致了与酒精相关的疾病在几代人之间的传播。 已经表明，暴露于酒精会引起暴露的雄性动物精子表观基因组的变化，而这些变异是在后代中遗传的。

表观遗传是改变基因表达而不改变DNA序列本身的一种遗传方式。表观遗传学允许对基因表达进行适应性改变，这种适应性改变可以快速实施，但可以产生长期影响。

许多研究都集中在环境影响对表观遗传机制的影响上，例如压力的影响，环境毒素以及滥用药物，包括酒精和其他药物。

最近的证据还表明，表观遗传修饰可以通过种系和多代进行。

这种类型的继承称为“表观遗传”，是一种新颖的继承机制。

尽管关于表观遗传的遗传机制和跨代表观遗传的遗传机制仍存在许多疑问，但这一令人信服的现象是当前许多研究的主题。

酒精相关病理

酒精使用障碍（AUDs）在美国和世界范围内都是一个严重的精神疾病。其特点是过度饮酒和滥用酒精，这会给饮酒者带来不利的社会或健康后果。酒精使用障碍可能涉及对酒精的依赖，这涉及对慢性饮酒的神经适应，从而在停止饮酒后会产生厌恶的情绪和身体后果，从而保持酗酒以避免负面后果。酒精使用障碍会增加致命事故和许多严重健康问题的风险，包括抑郁症，中风，睡眠障碍，心脏病，肝病和癌症。

据估计，在美国多达1700万成年人可能拥有酒精使用障碍。

当孕妇滥用酒精时，其暴露的孩子极有可能发展为胎儿酒精谱系障碍（FASD），这是一种发育障碍，其特征为多种症状，包括生长迟缓，颅面异常，智力障碍，焦虑，抑郁和社会损害。症状的发生和严重程度取决于酒精暴露的持续时间和发育时间。该疾病的最严重形式称为胎儿酒精综合症（FAS），其特征是面部畸形，生长受损和中枢神经系统功能障碍。患有FASD的儿童会遭受长期的智力，社交和情感问题，这些问题一直持续到成年期。

由于社会因素和遗传因素的结合，人们发现罹患酒精使用障碍的风险“在家庭中流传”，而且研究表明，表观遗传因素在与酒精有关的健康问题的发展和遗传中也发挥着作用。

但是，关于AUDs遗传性和家族性酒精相关健康缺陷的表观遗传机制远未得到了解。

人体研究：多代效应

尽管在观察性研究中很难解释这种机制，但滥用酒精和酒精使用障碍往往会在几代人中流传下来。尽管环境和社会因素以及遗传因素都在这种关系中发挥了作用，父母或其他亲属有酒精使用障碍会增加子代酗酒的风险和严重性。

根据对双胞胎的研究估计，酒精依赖的遗传力在30％至70％之间，其中双胞胎彼此分开并被采用不同的方式进行干预，从而控制了相似环境的影响。已发现一些遗传因素包括酒精代谢的基因（例如酒精脱氢酶）和神经调节剂的基因（包括多巴胺系统，5-羟色胺系统和阿片样物质系统）与酒精依赖相关。

除了遗传变异以外，一些研究还为表观遗传因素为酒精相关健康问题的遗传传播开辟了可能性。

长期以来，人们一直注意到，患有酒精使用障碍的父亲所生的孩子更加容易表现出与FASD的孩子相似的症状，包括认知缺陷，尽管他们没有像怀孕期间喝酒的母亲所生的孩子那样直接暴露于酒精中。

对于怀孕前喝酒的妇女，其子女出生体重降低和智力低下的风险也有所增加。但仍然缺乏关于人类中这些现象的可能表观遗传机制的数据。

一项最新研究表明，大量饮酒与男性精子中印记基因 H19 和 IG-DMR甲基化的减少有关。这项新的研究提出了一种可能的机制，通过与精子细胞上的印迹基因将酒精相关的健康问题表观遗传传递给后代。

人体研究：跨代效应

一项研究结果表明，个人患有重度抑郁症，其祖父母被发现患有重度抑郁症、酒精滥用及药物滥用的概率大大增加。与FASD一样，胎儿酒精综合症患儿的祖母被发现酗酒史的几率要高得多，这表明FASDs有代际现象。当然，在这种情况下不能推断出表观遗传，因为社会因素也可能起作用。

这些临床研究提示了精神疾病和酒精相关健康问题的多代遗传和跨代遗传的可能性，但它们并未建立这些疾病遗传的机制。显然，需要更多的临床研究来检查患有AUD或FASD的人的家谱，以调查与酒精相关问题的世代模式。

总之，现有的动物和人体研究表明，在早期发育过程中以及在生命的后期接触酒精，会导致表观基因组的变化，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和LncRNA的变化，这些研究表明这些表观遗传变化在FASD和AUD发生发展中起作用。

此外，动物和人类研究表明，酒精暴露引起的病理可以通过表观遗传机制在后代中遗传。在动物模型中已经证明了酒精相关病理的多代和跨代表观遗传遗传，但是这种继承的机制仍在研究中。

动物研究表明，酒精相关病理的表观遗传遗传机制是通过雄性种系通过印迹和非印迹基因的甲基化变化而发生的，但是需要更多的研究来充分了解这种机制。

此外，还需要进一步研究来评估多代表观遗传的替代种系机制的可能性，包括通过组蛋白修饰和LncRNA转移的可能性，以及通过雌性种系的遗传可能性。当前的动物研究受到以下事实的限制：大多数动物只能研究F1代，以研究酒精暴露对后代的影响，将来的研究可能会检查F2和F3代，以提供跨代表观遗传的证据。

最后，缺乏对人类酒精相关疾病表观遗传遗传的研究，未来的临床研究可能会集中在AUDs的后代，以更好地了解酒精相关病理的多代和跨代遗传。

参考文献：Chastain LG, Sarkar DK. Alcohol effects on the epigenome in the germline: Role in the inheritance of alcohol-related pathology. Alcohol (Fayetteville, NY). 2017;60:53-66.